El carcinoma colorrectal (CCR) es la tercera neoplasia más frecuente en la población occidental –por detrás de la neoplasia de mama en la mujer y la de pulmón en el hombre- con una mortalidad estimada de 400.000 casos por año (1). La enfermedad es más frecuente en países occidentales particularmente en Estados Unidos, Australia y en países de la Europa Occidental. En España, la incidencia se sitúa entre 20-30 casos/100.000 habitantes.

La detección precoz o prevención secundaria del CCR supone aplicar programas de estudio para diagnosticar y tratar las condiciones y lesiones precursoras, así como el propio CCR en estadios precoces (estadios A y B de la clasificación de Dukes) con el objetivo de aumentar la supervivencia (FIGURA 1). El objetivo concreto es identificar a individuos asintomáticos con riesgo de desarrollar una neoplasia colorrectal.

La prevención secundaria del CCR va dirigida a la población general y a grupos de riesgo aumentado, y utiliza pruebas clínicas.
Múltiples estudios epidemiológicos y de intervención han permitido caracterizar la historia natural del CCR:

- Los adenomas o pólipos neoplásicos representan la principal lesión precancerosa en el colon por su claro potencial degenerativo (2).
- El riesgo individual para padecer adenomas y CCR depende especialmente de la edad y de los antecedentes familiares y personales (3).
- La polipectomía endoscópica constituye la estrategia más eficaz para prevenir el CCR (4).

El CCR se clasifica, atendiendo a su aspecto macroscópico, en lesiones protuidas y planas o superficiales. La diferencia morfológica entre ambas está en la altura, de tal forma que se considera la lesión neoplásica como superficial su altura es menor de dos veces la de la mucosa circundante normal y/o la diferencia entre ambas es de 3 mm.

En las lesiones superficiales se distinguen, a su vez, las lesiones planas-elevadas, las deprimidas y las de extensión lateral (5). Han sido estudiadas fundamentalmente en Japón y suponen el 30-40% de los CCR (6). Aún no se conoce cuál es su impacto en nuestro medio, pero el reconocimiento de la existencia de neoplasias colorrectales superficiales puede tener implicaciones en el cribado del CCR, ya que es posible que muchas de estas lesiones queden sin diagnosticar si no se buscan de forma activa.

Los rasgos fundamentales, en la neoplasia superficial, son la poca expresividad endoscópica y la mayor frecuencia de displasia grave e invasión submucosa en comparación con las lesiones protuidas (7)(FIGURA 2).

La dificultad para la detección endoscópica de estas lesiones es mayor a menor tamaño y menor protusión. Deberemos sospechar la existencia de neoplasia superficial ante la pérdida del patrón vascular, presencia de eritema discreto en un área circunscrita, deformidades en los pliegues o irregularidad de la superficie de la mucosa. Los falsos positivos más frecuentes son las lesiones vasculares y los artefactos por succión o trauma endoscópico. El empleo de la colonoscopia de magnificación y de la cromoscopia con aplicación de índigo carmín –contraste que se deposita en las irregularidades de la mucosa normal y de la patológica- ayudan a clarificar la morfología y naturaleza de la lesión (8,9).

Diferentes estudios sugieren, para estas lesiones, dos vías histogénicas diferentes: una para las lesiones planas-elevadas que seguirían la secuencia adenoma-carcinoma y la segunda vía correspondería a las lesiones puramente deprimidas que podrían originarse de novo –a partir de la mucosa plana- sin el intermediario adenomatoso. Las lesiones de extensión lateral presentarían características intermedias entre ambas vías (10,11).

En la población general se recomienda realizar algún tipo de cribado a partir de los 50 años y en las personas con alto riesgo de CCR, el cribado contempla la realización de una colonoscopia de forma periódica.

(A)

Deberemos sospechar un proceso neoplásico de colon ante la presencia de (12):

- Cambio del ritmo deposicional habitual.
- Rectorragias
- Anemia ferropénica
- Tenesmo rectal
- Dolor abdominal
- Obstrucción intestinal
- Masa rectal o abdominal

La sintomatología clínica puede orientar la localización del proceso neoplásico: en neoplasias de recto y sigma es frecuente la sintomatología de sangrado franco y/o obstrucción, mientras que los procesos neoplásicos que asientan en colon derecho suelen provocar masa abdominal palpable y pérdida oculta crónica de sangre.


(B)

Los grupos de investigación o condiciones de riesgo para el desarrollo de CCR son (13). (FIGURA 3):

A. ANTECEDENTES FAMILIARES:

Individuos de ambos sexos y de cualquier edad, con antecedentes familiares de neoplasias epiteliales colorrectales benignas (adenomas) o malignas.

B. ANTECEDENTES PERSONALES:

-Adenomas de colon.
-Enfermedad inflamatoria intestinal.
-Carcinoma de colon, endometrio o mama.
-Cirugía gástrica previa.
-Ureterosigmoidostomía.
-Acromegalia.
-Colecistectomía.


(C)

El riesgo de padecer CCR aumenta discretamente a los 40 años y presenta un incremento marcado hacia los 50 años. A esta edad, el riesgo es 18-20 veces superior que a los 30 años, a pesar de tratarse de individuos asintomáticos y no presentar antecedentes familiares ni personales de interés (FIGURA 4).
El desarrollo de CCR depende, en este grupo de población, de la acumulación de mutaciones somáticas que inducen la activación de oncogenes (K-ras) y la inactivación de diversos genes supresores (APC,SMAD4, TP53, entre otros) (Ver capitulo de poliposis y síndromes polipósicos colorrectales).

En los individuos asintomáticos con riesgo moderado de CCR, inherente a la edad de más de 50 años, las posibilidades de despistaje son varias:
-Tacto rectal anual.
- Práctica anual de tests de sangre oculta en heces seriados (SOH).
- Rectosigmoidoscopia inicial y, en caso de ser negativa, cada 5 años.
- SOH seriados anuales y rectosigmoidoscopia cada 5 años.
- Fibrocolonoscopia total hasta ciego inicial y, en caso de ser negativa, cada 10 años.


1. Exploración física y tacto rectal :
El tacto rectal, realizado con una periodicidad anual, permite diagnosticar el 15% de todos los CCR aproximadamente –aquéllos localizados en los primeros 8 cms del recto, asequibles a este tipo de exploración-. Esta maniobra no se ha asociado, sin embargo, a una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad por cáncer rectal(14).

2.Tests de detección de sangre oculta en heces (SHO) :
Representan un test ideal de despistaje porque son baratos y fáciles de realizar. Su utilización viene limitada por la baja sensibilidad para detectar adenomas y la incapacidad para excluir una persona sin enfermedad (baja especificidad).

La disponibilidad actual de distintos métodos para detectar sangre oculta en heces (guayaco, hemoporfirinas, anticuerpos contra la hemoglobina humana) (15-17) ha permitido estudiar las ventajas e inconvenientes de cada uno de ellos ().

La técnica más comúnmente utilizada es la prueba del guayaco, que se basa en la actividad peroxidasa de la hemoglobina, lo que provoca, en presencia de sangre, un cambio en el color del reactivo. Esta actividad no se halla limitada a la hemoglobina humana, sino que también se encuentra en la fruta fresca, los vegetales y la carne roja, por lo que la ingesta de estos alimentos puede comportar resultados falsamente positivos. A su vez, agentes reductores como la vitamina C pueden interferir en la oxidación de guayaco induciendo una reacción falsamente negativa (CAJA 1).

El método inmunológico (HEMESELECT) es el que presenta mayor sensibilidad con una especificidad similar al del resto de las pruebas.

Utiliza anticuerpos dirigidos contra determinantes antigénicos de la hemoglobina humana. Detecta sangrado con niveles mínimos de sangre añadidos a las heces, y sólo del tracto gastrointestinal bajo, ya que las proteínas sanguíneas del tracto alto se digieren durante el tránsito intestinal.

No requiere seguir las recomendaciones aconsejadas en los tests basados en la prueba del guayaco. La muestra, sin embargo, debe procesarse en un laboratorio.

Consecuentemente, en la práctica clínica diaria se aconsejaría emplear inicialmente tests de guayaco (Hemoccult II), y en caso de positividad, tests de confirmación –preferiblemente el método inmunológico-, según la disponibilidad de cada centro.

Tres estudios controlados de cribado para CCR con detección de sangre oculta en heces (“Hemoccult”) y más de 10.000 participantes han demostrado reducción de la mortalidad (18-20):
-Estudio de la Universidad de Minnesota: 48.000 participantes mayores de 50 años, 33% de reducción de mortalidad.

-Estudio controlado randomizado, en Notthingham, Inglaterra: 150.000 participantes con edades comprendidas entre 50 y 74 años, 15% de reducción de mortalidad.

-Estudio de cribado de cáncer colorrectal con Hemoccult II del Instituto de Cirugía de Odense, Dinamarca: 60.000 participantes con edades entre 45 y 75 años, reducción de mortalidad del 18%.

Los resultados de estos estudios suponen para el “Hemoccult”, realizado como cribado repetido, una sensibilidad del 72-78% y una especificidad del 98%. Es necesario remarcar que la sensibilidad para cualquiera de estas pruebas realizadas en un momento determinado, es menor que la obtenida durante un programa de cribado que dura años, de ahí que algunos autores la estimen no superior al 50%. El valor predictivo positivo, en la mayoría de los estudios, fue del 5%-10% lo que obligó a realizar innecesariamente numerosas colonoscopias.


3.Rectosigmoidoscopia (RS):
Aproximadamente, dos tercios de los CCR se localizan en recto-sigma. La RS, permite explorar el colon hasta el ángulo esplénico sin necesidad de sedación.

La reducción de la mortalidad estimada con el empleo de la RS, en el total de CCR, es del 45% al no influir lógicamente sobre la mortalidad por cáncer de colon proximal.

Las características de los pólipos detectados en el recto-sigma permiten predecir el riesgo de desarrollar otras lesiones en tramos más proximales. Así, la presencia de un pólipo con componente velloso y tamaño superior a 1 cm se asocia a un riesgo de presentar otro adenoma cuatro veces superior a cuando no se observa ninguna lesión o unicamente se halla un adenoma tubular de pequeño tamaño. Este riesgo se dobla cuando los pólipos son múltiples (21,22).

En cualquiera de estas opciones de despistaje, la positividad de alguna prueba obligaría al estudio completo del colon mediante colonoscopia completa (FCS) preferentemente y, en su defecto, mediante enema opaco de doble contraste (EODC) (23) o colonoscopia virtual (Ver capitulo de poliposis y síndromes polipósicos colorrectales).


4. Colonoscopia completa (FCS):
Es el punto final común para todos los tests de cribado positivos. Por el momento, continua siendo la prueba “gold stándar” para evaluar la mucosa colónica. Ofrece mayor seguridad diagnóstica que la RS, pero provoca mayores molestias al paciente, incrementa el gasto y precisa de mayor tiempo de actuación médica.
Los marcadores tumorales -CEA y CA.19.9- no son recomendables como métodos de diagnóstico precoz por su escasa especificidad.

Aunque en este grupo de población se ha demostrado que el despistaje disminuye la mortalidad por CCR, la aproximación coste-beneficio está todavía por definir sobre todo en nuestro país donde la incidencia de CCR es sensiblemente inferior a la de los países de la Europa del Norte o de EEUU ().

En este grupo de riesgo, las estrategias de cribado que han demostrado ser coste-eficaz son las pruebas de detección de sangre oculta en heces y la sigmoidoscopia (24-26). Sin embargo, si se tiene en cuenta el porcentaje elevado de neoplasias en el colon proximal que no presentan lesiones por debajo del ángulo esplénico, diversos autores recomiendan la práctica sistemática de una colonoscopia completa cada 5-10 años como la mejor estrategia de cribado en este grupo de población. La demostración de la eficacia o incluso superioridad de este enfoque requiere la finalización de estudios prospectivos en curso (13).
Aún no existiendo consenso sobre cuál es la mejor estrategia para prevenir el CCR en estos individuos, ésta no debería mantenerse indefinidamente, bastaría con dos seguimientos consecutivos normales (cese del estudio hacia los 70-75 años).

(D)

Ante síntomas de sospecha de CCR se debe examinar el colon en su totalidad mediante colonoscopia hasta ciego. Si ésta no es completa o no se puede practicar, se puede substituir por rectosigmoidoscopia y enema opaco de doble contraste.


(E)

Los enfermos con enfermedad inflamatoria intestinal tienen riesgo aumentado de padecer CCR. Los factores de riesgo son la extensión de la enfermedad y la duración de la misma (superior a 8 años). El riesgo de desarrollar CCR es idéntico en la enfermedad de Crohn (EC) que afecta al colon que en la colitis ulcerosa (CU) siendo éste 20 veces superior al de la población general.

Las lesiones iniciales son siempre displásicas que progresan a CCR circunferenciales, estenosantes e infiltrantes.
En ambas procesos, el despistaje de CCR se realizará a partir de los 10 años de evolución de la enfermedad, sobre todo si existe afectación difusa, mediante colonoscopia total, anual con biopsias múltiples (dos biopsias cada 10 cms) a diferentes niveles (41):
-Si se detecta displasia de bajo o alto grado en un segmento: FCS a los 6 m.
-Si se detecta displasia de alto grado en varios segmentos o si CCR: colectomía.


(F)

Argumento de modificador desconocido.. Adenomas y CCR:

La inclusión de pacientes afectos de pólipos adenomatosos y/o CCR en programas de vigilancia endoscópica periódica representa su prevención terciaria y ha tenido un gran impacto en prevenir la aparición de nuevas lesiones (ver Capítulo 19).

Los pacientes que han desarrollado CCR poseen un mayor riesgo de presentar una segunda neoplasia colorrectal -ya sea un carcinoma (4%) o un adenoma (15-30%) sincrónico o a lo largo del seguimiento (5-10%)-. Además, entre un 30-40% de los pacientes con CCR intervenidos con finalidad radical desarrollarán recurrencia locorregional (30%) o a distancia (80%), generalmente en los tres primeros años de la intervención (1).

Diversos metaanálisis indican que el seguimiento postoperatorio intencionado mejora el pronóstico de estos pacientes. (35,37). Las estrategias de vigilancia postoperatoria más frecuentemente empleadas incluyen la realización de controles clínicos, analítica general con marcadores tumorales, radiografía de tórax, ecografía o TAC abdominal y colonoscopia completa, ya que la recurrencia de la enfermedad neoplásica puede tener lugar en diversas localizaciones.
La determinación de la concentración de CEA es la prueba individual que permite el diagnóstico de mayor número de recidivas, aunque habitualmente son irresecables. La colonoscopia, por el contrario, detecta menor número de recidivas, pero éstas son más accesibles al tratamiento quirúrgico.

Recientemente dos estudios prospectivos y aleatorios han demostrado que un seguimiento más exhaustivo no se traduce en una detección más temprana de la recurrencia tumoral y tampoco en una mayor probabilidad de supervivencia (38,39).

La Asociación Americana de Oncología Clínica y la Asociación Americana de Gastroenterología (13,40) recomiendan que el seguimiento de pacientes con CCR intervenidos con finalidad radical incluya controles clínicos y determinación de las concentraciones de CEA de manera periódica. No existen evidencias suficientes que aconsejen realizar una colonoscopia anual por lo que ésta puede postponerse a los 3-5 años de la resección. Tampoco existen datos que apoyen la realización periódica de pruebas radiológicas para la detección de metástasis.


(G)

Atendiendo al patrón de herencia, el CCR se clasifica en:

1.CCR esporádico: no hay agregación familiar. Afecta a individuos de edad superior a 50 años. Supone el 60% de todos los casos de CCR.

2.CCR familiar: existe algún grado de agregación familiar sin llegar a cumplir los criterios establecidos para las formas hereditarias. Representa el 30% del total de casos de CCR (27,28).
La incidencia de CCR entre los familiares de primer grado (padres, hermanos, hijos) de un paciente afecto de adenomas colorrectales o de CCR, es 2-4 veces superior a la de la población general. En estas circunstancias, la incidencia de CCR a los 40 años es comparable a la de la población general a los 50 años. Los antecedentes familiares de neoplasias diversas –no CCR- aumentan el riesgo de padecer CCR, pero no de padecer adenomas colorrectales.
Probablemente el CCR familiar constituye un trastorno multifactorial en el que la carga genética –mutaciones o polimorfismos- definiría la susceptibilidad para la transformación neoplásica, mientras que los factores ambientales modularían dicha susceptibilidad para determinar qué individuos desarrollarán finalmente la enfermedad.

Se desconoce, en la actualidad, qué paso en la secuencia adenoma-carcinoma está influido por los antecedentes familiares. Aunque los genes involucrados en la predisposición al CCR no han sido identificados, se constatan alteraciones en genes supresores tumorales en el 70-85% de los casos (29-32).
La intensidad del cribado dependerá del riesgo inherente derivado del grado de agregación familiar. Los protocolos de seguimiento clínico de estos individuos distinguen entre los que presentan un riesgo de desarrollar CCR a lo largo de la vida <1/10 o superior a 1/10 (28) ().
Así, mientras en los individuos con familiares de segundo y tercer grado afectados, la estrategia no difiere de la propuesta para la población normal, en aquéllos en los que el familiar es de primer grado, se recomienda emplearla adelantando su inicio a los 40 años de edad. Cuando el riesgo se incremente por existir más de un familiar de primer grado afectado o por un comienzo más temprano de la enfermedad, se aconseja la realización de una colonoscopia cada 5 años (CAJA 2). En estos casos el cribado se iniciará a los 40 años, o 10 años antes de la edad de diagnóstico del familiar más joven afectado por la enfermedad.

3. CCR hereditario: el paciente puede incluirse en un síndrome genético establecido como es la Poliposis Coli Familiar (P.C.F.) o el CCR hereditario no polipósico (CCRHNP) que se hereda con patrón autosómico dominante. Supone el 10% restante de casos de CCR (33,34) (ver Capítulo 19).



Prevención del CCR
Las medidas encaminadas a evitar la aparición de CCR configuran la prevención primaria del mismo y consisten en la adquisición de hábitos higienicodietéticos y la administración de fármacos con supuesta capacidad antineoplásica.

Los factores dietéticos más implicados en la génesis del CCR son las grasas, la ingesta insuficiente de fibra, el exceso de calorías, el consumo inadecuado de sustancias antioxidantes como las vitaminas A, C , D y E, así como B-carotenos, calcio y selenio. El papel de la fibra o del calcio resulta controvertido ante la imposibilidad de realizar estudios prospectivos amplios (42).

En cuanto a la quimioprevención primaria, el papel de los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) es el más estudiado. Inducen la apoptosis celular y disminuyen el crecimiento del tejido tumoral y la angiogénesis. Existen estudios de cohortes y de casos-control de enfermos de CCR con resultados no homogéneos, pero su consumo prolongado parece asociarse a una menor probabilidad de desarrollar adenomas. En esta línea, el tratamiento hormonal con estrógenos y progestágenos podría disminuir la prevalencia de adenomas colorrectales (43-45). Los probióticos y prebióticos posiblemente tienen un papel en la prevención del CCR, aunque no existen estudios suficientes para poder hacer una recomendación sobre su uso (46).

No existen datos suficientes en los estudios publicados que permitan defender un tratamiento quimiopreventivo para evitar el CCR en la población general, a excepción de las recomendaciones sobre la dieta y el estilo de vida. En los grupos de alto riesgo, algunos de los fármacos existentes para la quimioprevención de las neoplasias de colon son muy esperanzadores pero, en la actualidad, sólo pueden administrarse en el contexto de estudios controlados para analizar con precisión sus efectos.