El cáncer de páncreas tiene en nuestro medio una incidencia de 9 a 12 casos por 100.000 habitantes/año, y representa la cuarta causa de muerte por cáncer en el hombre y la quinta en la mujer (1-3). Su incidencia aumenta con la edad, el 80% de los casos se diagnostica entre la sexta y la octava décadas de la vida. Es más frecuente en varones y en países industrializados. En los últimos años se ha detectado un aumento de casos de cáncer de páncreas, debido, fundamentalmente, al envejecimiento de la población (3, 4).
El pronóstico de esta neoplasia es muy pobre: la supervivencia actual a tres años es menor del 5% (1, 3, 5). A pesar de los avances en técnicas diagnósticas, tan sólo entre el 7% y el 20% de los enfermos en el momento del diagnóstico tienen un tumor que sea resecable; y aún en este caso (tumor resecable, limitado a la glándula pancreática y menor de 2 cm de tamaño), la supervivencia a los cinco años es entre el 20% y el 40% (1, 3).
En este protocolo nos referiremos a tumores situados en una localización concreta: en el páncreas, la ampolla de Vater o el tracto biliar intrapancreático. El 98% (6) de los tumores de estas localizaciones corresponden histológicamente a carcinomas, y frecuentemente no se puede determinar el origen primario de los mismos.
GRUPOS DE RIESGO
La mayoría de los casos de cáncer de páncreas se diagnostican en fases tardías de la enfermedad, con lo cual sólo se puede intentar un tratamiento curativo en menos del 15% de los casos (7). Así pues, actualmente, el interés se centra en la detección y seguimiento de pacientes pertenecientes a grupos de riesgo, con la finalidad de intentar detectar esta neoplasia en fases más tempranas.
Los factores de riesgo mejor establecidos son: el tabaco, una dieta pobre en frutas y verduras, así como la exposición a aminas aromáticas (3, 8) y compuestos organoclorados (9). El desarrollo de diabetes no dependiente de la insulina sin historia familiar en pacientes mayores de 50 años es también un factor de riesgo reconocido (10). En este metaanálisis se describió un riesgo relativo de desarrollo de cáncer de páncreas en diabéticos de 2,0%.
Los pacientes con pancreatitis crónica, y en particular los casos de etiología alcohólica e idiopática, presentan un riesgo aumentado de desarrollar un cáncer de páncreas. En un estudio multicéntico se observó que el riesgo acumulado a los 20 años del diagnóstico de pancreatitis crónica es del 4% (11).
Sin embargo, el grupo más importante corresponde a los pacientes con pancreatitis crónica hereditaria. En estos enfermos, el riesgo acumulado estimado de desarrollar un cáncer de páncreas a lo largo de su vida es del 60% a 75%, lo que corresponde a un riesgo 53 veces mayor que el de la población general (12, 13). La pancreatitis crónica hereditaria es una enfermedad autosómica dominante de penetrancia incompleta, caracterizada por una mutación en el gen que codifica al tripsinógeno catiónico (PRSS1), situado en el brazo largo del cromosoma (14). Se caracteriza por su iniciarse entre los 20 y 40 años, aunque puede presentar un curso indolente. Actualmente se han identificado ya varias mutaciones: R122H, N291, K32R, A16V, D22G.
CLÍNICA
La sospecha de un cáncer de páncreas se establece en la mayoría de los casos ante un cuadro clínico de dolor abdominal, ictericia, anorexia y pérdida de peso; aunque la sintomatología inicial puede corresponder a un episodio de pancreatitis aguda, un inicio de diabetes, un cuadro de malabsorción, una vesícula biliar palpable o incluso una esplenomegalia (15). Algunos síntomas pueden predecir la localización e incluso implican un factor pronóstico.
El dolor abdominal es el síntoma más frecuente, tanto en tumores de gran tamaño como en aquellos menores de 2 cm. El dolor es típicamente insidioso, nocturno, de localización epigástrica e irradiado a los costados o a la espalda. Suele llevar presente uno o dos meses en el momento del diagnóstico. Es secundario a compresión mecánica de las estructuras vecinas y a la invasión tumoral, tanto del tejido perineural como de elementos neurales (16). En su irradiación posterior se asocia a mal pronóstico, pues suele implicar un compromiso del cuerpo y cola de páncreas, e infiltración del tronco celíaco o del nervio esplácnico.
La ictericia es secundaria a obstrucción biliar, por lo que se encuentra más frecuentemente en los tumores situados en la cabeza pancreática y, especialmente, en tumores mayores de 2 cm. Es, lógicamente, un signo temprano en tumores localizados junto a la vía biliar principal. Incluso se ha relacionado la ictericia indolora con una neoplasia potencialmente curable y resecable (17). Cuando aparece en tumores de cuerpo y cola de páncreas es un signo tardío, y generalmente es secundaria a metástasis hepáticas. La ictericia es colostásica, y suele ser progresiva, salvo en tumores de la ampolla en los que puede ser intermitente y debida a necrosis tisular esporádica. La vesícula biliar se palpa (signo de Courvoisier) en menos del 50% de casos, pero cuando está presente es un signo claramente sugestivo de obstrucción maligna.
Se puede objetivar pérdida de peso en la mayoría de enfermos, y suele ser el primer signo de esta enfermedad. La pérdida ponderal se debe a varios factores (15): el metabolismo catabólico inducido por el tumor, una ingesta calórica menor secundaria a anorexia y vómitos, y especialmente a malabsorción.
El inicio de una diabetes mellitus, además de poder ser la primera manifestación de un cáncer de páncreas, también se ha descrito como factor de riesgo para esta enfermedad. El cáncer de páncreas no sólo altera el metabolismo de la glucosa mediante infiltración tumoral y destrucción de islotes pancreáticos, sino que también induce resistencia periférica a la insulina (18).
Un episodio de pancreatitis aguda es la manifestación inicial de una neoplasia pancreática en aproximadamente un 3% de los casos (19). Sin embargo, es mucho más frecuente el hallazgo de inflamación pancreática en el análisis histológico de las muestras de cáncer de páncreas. La inflamación de la glándula pancreática puede deberse a obstrucción del Wirsung, invasión del parénquima, trombosis vascular secundaria al tumor o, incluso, a inducción de activación intraductal de tripsinógeno.
Un cuadro clínico de malabsorción es una forma inicial infrecuente de inicio de esta enfermedad, pero es un fenómeno frecuente en el cáncer de páncreas, y contribuye de forma importante a la pérdida de peso en estos enfermos. La deficiencia secretora es secundaria a un compromiso del conducto pancreático.
Otras manifestaciones clínicas excepcionales son: tromboflebitis migratoria en cualquier territorio, pero especialmente una trombosis venosa mesentérica, esplenomegalia, hemorragia digestiva, penfigoide bulloso o cicatricial o, incluso, alteraciones mentales, especialmente depresión.
ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA
Ante un enfermo con una clínica sugestiva de un cáncer de páncreas se debe realizar:
Historia clínica completa con antecedentes familiares.
Exploración física.
Analítica plasmática general, incluyendo bioquímica hepática completa, coagulación, función renal e ionograma, amilasa, lipasa, proteínas totales y albúmina; así como CA 19,9.
También es recomendable un TAC abdominal, helicoidal si está disponible (ver ALGORITMO 1).
Antes de considerar las diferentes posibilidades en función de los resultados obtenidos de estas exploraciones, vamos a valorar la utilidad de los marcadores tumorales y de las diferentes pruebas de imagen disponibles en el diagnóstico del cáncer de páncreas.
Marcadores tumorales. Oncogenes
Varios marcadores tumorales pueden encontrarse elevados en el cáncer de páncreas, pero ninguno de los marcadores tumorales séricos disponibles actualmente es suficientemente sensible o específico.
El CA 19.9, utilizado como complemento de otras pruebas diagnósticas, es el marcador tumoral que actualmente presenta mayor utilidad en la práctica clínica. Utilizando un nivel dintel de 37 U/ml se han descrito los mejores valores: sensibilidad 70% y especificidad 87% (20,21). Sin embargo, cualquier causa de obstrucción del tracto biliar, incluida una litiasis, puede determinar una elevación de sus niveles. Otro marcador tumoral que también se utiliza es el CA 50 con un límite superior de la normalidad de 25 U/ml, su sensibilidad y especificidad es inferior a la del CA 19.9.
En cuanto a la utilización de alteraciones genéticas como pruebas diagnósticas, debemos mencionar algunos aspectos del oncogen K-ras, así como el estudio de las mutaciones genéticas en familias susceptibles de presentar una pancreatitis crónica hereditaria.
Una mutación en el oncogen K-ras es la anomalía genética detectada con más frecuencia en el cáncer de páncreas, aunque también se da en enfermos con pancreatitis crónica (22). Puede identificarse en el jugo duodenal, muestras citológicas, heces e incluso sangre periférica, y podría ser un marcador temprano en pacientes de riesgo, pero su papel está aún por determinar, y todavía no está disponible su determinación de rutina.
La detección de mutaciones en el gen del tripsinógeno catiónico es especialmente importante en pacientes sospechosos de padecer una pancreatitis hereditaria, y puede condicionar, para algunos autores, una pancreatectomía radical profiláctica en familiares portadores de la mutación.
Pruebas de imagen
En el diagnóstico del cáncer de páncreas se han empleado ECO, TAC, ERCP, y, más recientemente TAC helicoidal, RM y EE. Sin embargo, la sensibilidad y especificidad de estas pruebas diagnósticos es muy heterogénea, ya que el resultado puede ser normal hasta que el tumor es demasiado grande para ser resecable.
Aunque la ecografía abdominal suele ser la primera prueba diagnóstica que se realiza, es poco sensible para tumores de pequeño tamaño, y, por tanto, en estadios iniciales de la enfermedad. Además, no siempre permite valorar toda el área pancreática.
El TAC helicoidal abdominal es el test de imagen que recomendamos practicar inicialmente, puesto que permite no sólo la visualización completa del área pancreática, sino que también puede utilizarse para estadiar el tumor y detectar la extensión extrapancreática y las metástasis hepáticas. La sensibilidad y especificidad del TAC convencional es del 80% y 90%, repectivamente (23), pero la sensibilidad desciende hasta un 53% (24) en lesiones menores 3 cm. Sin embargo, con el empleo del TAC helicoidal dicha sensibilidad puede aumentar hasta un 85% a 90% (5, 25), aunque no supera el 67% para lesiones menores de 15 mm (3).
Actualmente, tiende a utilizarse la RM, sin embargo, no mejora la sensibilidad del TAC helicoidal (3, 20), aunque puede aumentar la especificidad, y, por lo tanto, permite definir imágenes indeterminadas visualizadas mediante TAC.
La EE es actualmente la técnica diagnóstica que presenta la mejor sensibilidad y especificidad en el diagnóstico del cáncer de páncreas (20): en manos de un operador experimentado, se han descrito valores de sensibilidad y especificidad del 99% y 100%, respectivamente (26). Es especialmente útil en la detección de lesiones menores de 3 cm, y, en particular, para lesiones <1,5 cm (5). Además, en caso de tener disponible punción por EE, es posible la confirmación histológica (27).
Así, pues, la EE permite la detección de lesiones más pequeñas, y puede determinar con mayor fiabilidad la invasión local de estructuras vecinas y la afectación de adenopatías regionales (28). Es también la técnica más fiable para determinar el compromiso de las grandes estructuras vasculares vecinas (en concreto invasión de tronco celiaco, porta, arteria y vena mesentérica superior y hepática común), lo que determina en gran medida la resecabilidad del tumor (20, 28).
La ERCP actualmente tiende a utilizarse menos en el diagnóstico de estos tumores, se reserva para el tratamiento paliativo, y la derivación de lesiones no resecables y, por tanto, no tributarias de tratamiento curativo (20).
La tomografía por emisión de positrones (PET) tiene como inconveniente la falta de exactitud topográfica en comparación con otras técnicas, sin embargo tiene una sensibilidad mayor en la detección de metástasis ganglionares y en la detección de recidivas (29). La realidad es que todavía queda por definir el papel de esta técnica en diagnóstico del cáncer de páncreas.
Así pues, recomendamos la práctica de un TAC helicoidal como primera prueba diagnóstica y una EE en segundo lugar.
ESTADIAJE
Como hemos mencionado, la mayoría de los enfermos presentan en el momento del diagnóstico un tumor demasiado avanzado para poder plantear un tratamiento curativo. El estadiaje se realiza mediante el estudio ya practicado para el diagnóstico. Con el TAC helicoidal ya puede ponerse de manifiesto la extensión de la neoplasia, así como la existencia de metástasis, se considera tan sensible como una RM para esta indicación (20); además la EE está considerada la técnica de elección para la valoración de la invasión local del cáncer de páncreas (20, 25, 28): invasión vascular y afectación de adenopatías.
Tras la práctica de este estudio, tendremos tres posibles situaciones (ver ALGORITMO 1):
Si el TAC no evidencia lesión pancreática, plantearemos la realización de una RM antes de descartar una neoplasia pancreática.
Si tanto el TAC como la EE son compatibles con un tumor potencialmente resecable, no se considera precisa una confirmación histológica (20, 30), y recomendamos remitir para intervención quirúrgica.
Si en el TAC abdominal ya se identifican una tumoración demasiado grande para ser resecable o metástasis, recomendamos la confirmación histológica mediante punción para poder plantear un tratamiento paliativo apropiado. Si el enfermo presenta una clínica sugestiva de dificultad al vaciamiento gástrico, se realizará una fibrogastroscopia o un tránsito baritado, para valorar si existe un compromiso duodenal.
TRATAMIENTO
El cáncer de páncreas es una de las neoplasias más agresivas, de diagnóstico tardío y con un pronóstico extremadamente pobre. No responde al tratamiento radioterapéutico, quimioterapéutico ni inmunológico. Así pues, la resección quirúrgica es el único tratamiento curativo en estos momentos. Aunque los índices de resecabilidad han aumentado en los últimos años, el 88% de los cánceres de páncreas se detectan cuando el cáncer es irresecable, bien por extensión local o por enfermedad metastática.
Resecabilidad
El cáncer de páncreas resecable es aquel que presenta ausencia de metástasis hepáticas o peritoneales, o adenopatías que no queden incluidas en la pieza operatoria, así como ausencia de afectación de las grandes estructuras vasculares: el tronco celíaco y sus ramas, y la vena porta y mesentérica superior.
Tratamiento con intención curativa
La resección quirúrgica es el tratamiento curativo en el cáncer de páncreas. Puesto que en la mayoría de los casos de cáncer resecable éste se localiza en la cabeza pancreática, la intervención indicada es la descrita por Whipple en 1942.
Esta intervención incluye: antrectomía (resección del 40% a 50% del estómago), colecistectomía, resección del colédoco distal, de la cabeza del páncreas, del duodeno, del yeyuno proximal y de los ganglios regionales, y reconstrucción mediante pancreaticoyeyunostomía, hepatoyeyunostomía, y gastroyeyunostomía. Realizada por cirujanos con experiencia, tiene una mortalidad inferior al 2% (30, 31).
Variantes del Whipple clásico son:
Resección de Whipple con preservación del píloro: no se practica gastrectomía y se conservan 3 a 4 cm de duodeno con el fin de intentar facilitar y disminuir los problemas nutricionales en el postoperatorio. Sin embargo, comparado con enfermos sometidos al Whipple clásico no se ha demostrado mejoría en la supervivencia.
Resección de Whipple radical: incluye más tejido pancreático y peripancreático, así como resección ganglionar regional más amplia y en ocasiones fragmentos de la vena porta y arteria mesentérica superior, con el fin de intentar disminuir la recidiva tumoral. Actualmente, sólo se practica de forma sistemática en Japón, ya que no se ha evidenciado una clara mejoría en la supervivencia.
En los tumores situados en cuerpo y cola de páncreas se realiza una pancreatectomía distal y resección de adenopatías regionales.
El análisis multivariado (32) de los factores pronósticos tras la intervención quirúrgica permite identificar tres factores:
Tumor menor de 3 cm de tamaño.
No afectación de adenopatías regionales.
Márgenes quirúrgicos con ausencia de invasión neoplásica.
La supervivencia tras el tratamiento quirúrgico sigue siendo muy pobre. La mayoría de los estudios muestran una supervivencia media de 18 a 20 meses, con una supervivencia a los cinco años del 10% (33). En la mayoría de los casos fallecen por recurrencia tumoral. Por este motivo, en muchos centros se asocia el tratamiento quirúrgico a radioterapia y quimioterapia concomitante con 5-fluouracilo (durante seis meses).
Tratamiento paliativo
Por desgracia, éste será el tratamiento dirigido a la mayoría de pacientes: los que presentan enfermedad localmente avanzada y los que presentan enfermedad metastática. En esta sección incluimos el tratamiento médico, quirúrgico o endoscópico no curativo, así como la quimioterapia y radioterapia.
El tratamiento paliativo está dirigido a aliviar diversas molestias:
Colestasis: mediante coledocoyeyunostomía si el colédoco es >1 cm, mediante colecistoyeyunostomía si la vesícula biliar está alejada de la masa tumoral, o mediante la colocación de una prótesis. Si es técnicamente posible, la prótesis debe colocarse por vía endoscópica, pues ha demostrado mejores resultados y menor mortalidad que por vía percutánea (34). Son de elección los stents metálicos autoexpandibles (35), cuya tasa de permeabilidad a los seis meses es superior a la de los de plástico. Prácticamente todas las prótesis de plástico se obstruyen entre los dos y seis meses.
Dolor: el dolor se puede tratar de un modo satisfactorio mediante esplanicectomía toracoscópica o por bloqueo del plexo celíaco intraoperatorio o percutáneo. Si estas opciones no se consideran apropiadas, está indicada la analgesia con morfina de liberación prolongada, que ha demostrado buenos resultados (36).
Vómitos: los vómitos son muy frecuentes en estos enfermos, en la mayoría de los casos son secundarios a un compromiso nervioso. De hecho, un 60% de estos enfermos tienen un vaciamiento gástrico alterado (37). Son de difícil tratamiento y responden parcialmente al tratamiento procinético. Un 18% a 20% de enfermos desarrollan obstrucción duodenal por invasión tumoral (38). En estos casos está indicada la realización de una gastroyeyunostomía, asociada a una derivación biliar quirúrgica.
Insuficiencia pancreática exocrina y malabsorción: la malabsorción secundaria a un compromiso de la secreción pancreática exocrina es un factor fundamental en la pérdida de peso de estos enfermos (39). Así, recomendamos un adecuado suplemento de enzimas pancreáticas, con una dosis que oscile entre 25000-40000 UI de lipasa por comida.
Depresión: la desempeña un papel importante en un 35% a 40% de los enfermos, fundamentalmente es secundaria a un manejo incorrecto del dolor (40), pero puede requerir además tratamiento específico.
La quimioterapia tiene un papel fundamental en el tratamiento de estos enfermos. Aunque no ha conseguido aumentar claramente la supervivencia, sí ha demostrado una clara mejoría en el estado general de estos enfermos y en su calidad de vida (41). Sólo dos agentes quimioterapéuticos han podido demostrar mejorías de al menos cinco meses en la supervivencia: 5-fluorouracilo y gemcitabina (42-44).
Actualmente en la mayoría de los casos el tratamiento se realiza dentro de protocolos de investigación: se utiliza radioterapia en combinación con tratamiento quimioterapéutico, fundamentalmente en combinación con 5-fluorouracilo. Después del tratamiento combinado se realiza un estadiaje para valorar si es factible una cirugía de rescate.
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